諾誠健華的出現(xiàn)是一個分水嶺，它意味著中國創(chuàng)新藥行業(yè)正在跨越“跟隨式”創(chuàng)新，來到了與國際藥企巨頭同步創(chuàng)新，進(jìn)而BEST-IN-CLASS的階段。創(chuàng)業(yè)4年半，完成公司IPO上市，核心產(chǎn)品進(jìn)入商業(yè)化沖刺，諾誠健華用很短時間越過了傳統(tǒng)藥企需要很長時間才能完成的階段，而這正是中國創(chuàng)新藥企正在經(jīng)歷的時代縮影。

本文發(fā)自E藥經(jīng)理人，作者為楊昕媛；經(jīng)億歐大健康編輯，供行業(yè)人士參考。

2015年8月，國務(wù)院發(fā)布了重磅文件《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（又稱“44號文”），加快創(chuàng)新藥審評審批、開展上市許可持有人制度試點等政策變革正式拉開了中國創(chuàng)新藥的序幕。同年，制藥界華人女企業(yè)家崔霽松和現(xiàn)任西湖大學(xué)校長、結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域的大牛施一公聯(lián)合創(chuàng)辦了中國生物醫(yī)藥公司諾誠健華。

2018年被稱為中國創(chuàng)新藥“元年”，藥監(jiān)改革和資本催化徹底點燃了國內(nèi)創(chuàng)新藥的激情。這一年，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了9個本土1.1類創(chuàng)新藥上市。這一年，諾誠健華多個在研新藥步入臨床階段，同時走到第三輪融資，估值上升至8.8億美元。

2020年3月23日，成立4年半的諾誠健華在港交所敲鐘上市。由于處在疫情特殊時期，港交所史無前例的推出通過網(wǎng)絡(luò)視頻上市的“云敲鑼”儀式。資本市場對這家“明星企業(yè)”的熱情釋放無疑：諾誠健華發(fā)行定價為8.95港元/股，募集資金約20.93億港元，在此前公開發(fā)售階段獲得298.75倍的超額認(rèn)購表現(xiàn)搶眼。上市首日開盤大漲，當(dāng)天漲幅高達(dá)9%。截至4月6日收盤，股價為13.74港幣，市值達(dá)172億港幣。

港交所“云敲鑼”儀式現(xiàn)場

諾誠健華擁有這個時代優(yōu)秀的生物新貴必備的“底色”。首先，強大的管理團隊和研發(fā)陣容：公司聯(lián)合創(chuàng)始人和首席執(zhí)行官崔霽松，以及現(xiàn)有高管團隊均曾在大型跨國藥企任重要職位，有20年以上的研發(fā)經(jīng)驗。

其次是層次豐富的產(chǎn)品管線：4年半的時間，諾誠健華推出9個候選產(chǎn)品，包括first-in-class潛力品種和best-in-class潛力品種，且均為諾誠健華團隊獨立發(fā)現(xiàn)和開發(fā)。其中核心產(chǎn)品奧布替尼兩個適應(yīng)癥的NDA均已獲得中國藥監(jiān)局受理，對標(biāo)強生/艾伯維的60億美元重磅炸彈伊布替尼，市場前景廣闊。

再次是廣為普通公眾接受的公眾形象——施一公和基因組專家張澤民領(lǐng)銜的科學(xué)顧問委員會的加持，為諾誠健華在科研領(lǐng)域的實力做背書。正因為這些亮眼的基本面，諾誠健華吸引到摩根士丹利和高盛作為上市的聯(lián)合保薦人。

據(jù)了解，這兩大投行少有合作，此前聯(lián)合保薦的公司如藥明康德、信達(dá)生物，兩者上市以來累計漲幅分別為200%和170%。此外諾誠健華還引入了12位基石投資者，均為生物醫(yī)藥領(lǐng)域知名投資機構(gòu)。

對于飛速發(fā)展中的中國創(chuàng)新藥來說，諾誠健華的出現(xiàn)是一個分水嶺，它意味著創(chuàng)新藥行業(yè)正在跨越“跟隨式”創(chuàng)新，來到了與國際藥企巨頭同步創(chuàng)新甚至領(lǐng)先國際的階段。隨著研發(fā)管線中的一系列創(chuàng)新產(chǎn)品走向市場，諾誠健華也將書寫更豐富的故事：從一家研發(fā)型企業(yè)向商業(yè)化轉(zhuǎn)型，成為一家立足本土、躋身國際一流的創(chuàng)新驅(qū)動的綜合性制藥企業(yè)。

科學(xué)家創(chuàng)業(yè)，大牛加持

上世紀(jì)80年代，年僅16歲崔霽松考入山東大學(xué)微生物學(xué)專業(yè)，山東大學(xué)生物系成為崔霽松步入生物學(xué)的啟蒙。之后，和那個時代很多扎根生物醫(yī)藥領(lǐng)域的學(xué)子一樣，崔霽松去海外求學(xué)，在美國普渡大學(xué)先后攻讀分子生物學(xué)、生物化學(xué)專業(yè)，并獲得博士學(xué)位。

后來又在霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所完成博士后研究，在博士后期間，崔霽松成功地將人源凝血因子V突變（Factor V Leiden）引入到小鼠的染色體上，建立了血栓小鼠模型，這一研究成果使崔霽松在美國生物學(xué)界嶄露頭角。

離開校園后，崔霽松選擇進(jìn)入產(chǎn)業(yè)界，加入了美國制藥巨頭默沙東，14年間先后擔(dān)任過多項職務(wù)，后作為心血管疾病早期開發(fā)團隊負(fù)責(zé)人，提供了多種臨床試驗前候選藥物。默沙東的經(jīng)歷為她積累了豐富的藥物發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和項目管理經(jīng)驗。

2011年8月，崔霽松受邀出任PPD在中國的子公司BioDuro（以下稱“保諾”）的CEO及首席科學(xué)官，為保諾各疾病領(lǐng)域的一體化藥物發(fā)現(xiàn)服務(wù)提供科學(xué)領(lǐng)導(dǎo)。借此機會，崔霽松回到闊別20多年的中國，此時的中國醫(yī)藥市場創(chuàng)新的火苗剛剛開始燃燒，市場存在大量未被滿足的臨床需求，患者對創(chuàng)新藥渴望已久。

2015年8月，伴隨著“44號文”一起出現(xiàn)的是國內(nèi)前所未有的創(chuàng)新藥研發(fā)熱情，無論是政策、資本還是產(chǎn)業(yè)，這都是做創(chuàng)新藥的最好時機。崔霽松聯(lián)合相識多年的施一公共同創(chuàng)辦了諾誠健華。在創(chuàng)業(yè)浪潮的吸引下，崔霽松帶領(lǐng)團隊走上了創(chuàng)新藥自主研發(fā)的道路。

諾誠健華官網(wǎng)顯示，現(xiàn)任首席醫(yī)學(xué)官徐志新曾任羅氏高級醫(yī)學(xué)主管、輝瑞高級副主任，擁有28年的臨床開發(fā)經(jīng)驗；首席技術(shù)官陳向陽曾任保諾科技化學(xué)執(zhí)行總監(jiān)、輝瑞首席科學(xué)家，擁有20年藥物開發(fā)經(jīng)驗；生物學(xué)及商務(wù)管理副總裁劉瑞勤曾任保諾科技藥研生物學(xué)高級總監(jiān)和BMS免疫學(xué)資深主任科學(xué)家，有超過20年免疫腫瘤方向新藥研發(fā)經(jīng)驗；執(zhí)行董事兼生物學(xué)及臨床開發(fā)策略執(zhí)行總監(jiān)趙仁濱為前保諾科技藥研生物學(xué)總監(jiān)、前強生公司主任研究員。

實際上從2015年開始，從跨國藥企到本土藥企的“人才流動潮”就已經(jīng)開始，這股潮流首先集中在科學(xué)家群體，越來越多的科學(xué)家從知名跨國藥企離職，獨立創(chuàng)業(yè)，或是加入本土制藥企業(yè)任首席科學(xué)家。

但能夠同時吸引多名資深科研人員同時加入剛剛創(chuàng)立的諾誠健華，科學(xué)家創(chuàng)業(yè)的基因認(rèn)同感是非常重要的一個因素。這些醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的“老兵”不僅經(jīng)驗豐富，且劉瑞勤、陳向陽、趙仁濱等與崔霽松有過多年的磨合，更是共同受到在中國做創(chuàng)新藥的目標(biāo)感召。這樣的獨特經(jīng)歷使得從一開始，諾誠健華就具備了超強的團隊凝聚力。

此外，諾誠健華還具備“豪華”的科學(xué)委員會陣容。除了作為聯(lián)合創(chuàng)始人的施一公，還包括癌癥基因組專家張澤民、北大人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任栗占國、普林斯頓高等研究院終身榮譽教授Arnold J. Levine。他們的加持為諾誠健華的科研實力做出旁注。人才對初創(chuàng)公司的重要性不言而喻，而創(chuàng)始人的能量磁場和人脈資源是吸引人才加入的重要因素。

事實上從1999年開始，崔霽松作為志愿者加入美中醫(yī)藥開發(fā)協(xié)會（SAPA），負(fù)責(zé)新藥研發(fā)和中美人才交流工作，2009年擔(dān)任SAPA總部主席，為二十年來SAPA第一任女主席。借助SAPA窗口，崔霽松為中國生物醫(yī)藥公司招募了多名資深人才。2020年3月，由于諾誠健華在業(yè)內(nèi)的超高關(guān)注度，崔霽松被創(chuàng)業(yè)邦評選為“2020年最值得關(guān)注的女性創(chuàng)業(yè)者”。

潛在同類最佳和同類首創(chuàng)：奧布替尼

創(chuàng)始人+團隊之外，創(chuàng)新藥企業(yè)最值得關(guān)注的就是研發(fā)管線。創(chuàng)業(yè)4年半時間，諾誠健華交出了一份堪稱“強大”的研發(fā)管線：共發(fā)現(xiàn)并開發(fā)了9種候選藥物，其中奧布替尼已經(jīng)處于注冊階段，還有兩個處于I/II期臨床試驗的候選藥物及1個已遞交IND的候選藥物。

根據(jù)諾誠健華招股書介紹，在戰(zhàn)略上，諾誠健華專注于研究治療癌癥及自身免疫性疾病的療法，因二者具有重大的市場商機及協(xié)同效益。根據(jù)弗若斯特沙利文的報告，2018年全球腫瘤藥物市場規(guī)模達(dá)1281億美元，自身免疫藥物全球市場規(guī)模達(dá)1137億美元。進(jìn)度最快的產(chǎn)品是BTK抑制劑奧布替尼，國家藥監(jiān)局已經(jīng)受理奧布替尼治療復(fù)發(fā)難治CLL/SLL和治療復(fù)發(fā)難治MCL的新藥申請，并被納入優(yōu)先審評。

提到BTK抑制劑，不得不提的是全球首款BTK抑制劑——由強生/艾伯維聯(lián)合開發(fā)的Ibrutinib（伊布替尼），2019年全球銷售額高達(dá)80.8億美元，位列全球暢銷藥TOP5。目前，全球共有4個BTK抑制劑上市，但在中國只有伊布替尼在2017年獲批上市。

按照目前的進(jìn)度來看，奧布替尼很有可能在2020年獲批上市。弗若斯特沙利文資料顯示，預(yù)計2030年BTK抑制劑全球銷售額將達(dá)到235億美元，中國銷售額將達(dá)到26億美元。包括奧布替尼在內(nèi)的國產(chǎn)BTK抑制劑走向市場將給患者帶來更多用藥選擇，打破國內(nèi)只有伊布替尼一家獨大的現(xiàn)狀，也將釋放這一領(lǐng)域強勁的用藥需求，擴大市場份額。

Insight 數(shù)據(jù)庫顯示，截至2020年3月19日，國內(nèi)BTK抑制劑領(lǐng)域還有近 10 家企業(yè)在進(jìn)行臨床試驗或申報上市。對此，有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為該領(lǐng)域的競爭態(tài)勢已經(jīng)是紅海狀態(tài)，后進(jìn)入市場者將不會占優(yōu)勢。奧布替尼不僅進(jìn)度在國內(nèi)領(lǐng)先，基于高選擇性、安全性，奧布替尼也被認(rèn)為是潛在同類最佳BTK抑制劑。

研究證明，伊布替尼常見的副作用有腹瀉、出血、心房顫動等，這是由于伊布替尼在抑制BTK之外，還對其他超過十種激酶產(chǎn)生抑制作用。而相同濃度下，奧布替尼僅明顯抑制BTK，不會抑制其他激酶，靶向作用更精準(zhǔn)，導(dǎo)致的不良反應(yīng)也更少。高選擇性和安全性也為BTK抑制劑有望成為自身免疫性疾病SLE（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）最有前景的治療方案提供了佐證。

BTK抑制劑已經(jīng)被證明是針對SLE的一種有前景的治療選擇，但自身免疫性疾病的特點，要求相應(yīng)的療法必須具有良好的安全特性。臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)證明奧布替尼相比于其他BTK抑制劑更優(yōu)的療效和安全性。

一直到現(xiàn)在，全球市場中還沒有獲批治療自身免疫性疾病的BTK抑制劑。奧布替尼針對SLE已準(zhǔn)備進(jìn)入II期臨床試驗，根據(jù)弗若斯特沙利文分析，截至2019年10月，只有羅氏、德國默克、艾伯維的三個產(chǎn)品處于二期臨床試驗階段。在該適應(yīng)癥方面，奧布替尼處在全球第一梯隊。

而一旦打開自身免疫疾病這一堪比腫瘤的大市場，奧布替尼必將跳出BTK抑制劑在B細(xì)胞淋巴瘤領(lǐng)域的競爭態(tài)勢。諾誠健華招股書表明，除了SLE，還計劃開發(fā)奧布替尼用于治療狼瘡性腎炎（LN）、多發(fā)性硬化（MS）、天胞瘡和類風(fēng)關(guān)（RA）。

2018年，全球LN、MS、RA患病人數(shù)約為44.2百萬人。除了奧布替尼，諾誠健華還有兩個處于臨床階段的產(chǎn)品，分別針對泛FGFR和FGFR4。據(jù)弗若斯特沙利文分析，截至2020年1月30日，中國市面上無泛FGFR抑制劑，全球范圍內(nèi)只有楊森制藥的Balversa（erdafitinib）在2019年4月獲批上市。諾誠健華的ICP-192是中國自主研發(fā)的、進(jìn)展最快的泛FGFR抑制劑。

而FGFR4抑制劑，截至2020年1月31日，全球市場上并無FGFR4抑制劑獲批出售，進(jìn)展最快的在研產(chǎn)品處于I期或I/II期臨床試驗階段，而諾誠健華針對HCC的適應(yīng)證已經(jīng)處于I期臨床試驗階段，是唯一一家自行發(fā)現(xiàn)并開發(fā)臨床階段FGFR4抑制劑的中國生物醫(yī)藥公司。此外，諾誠健華還有6種處于IND準(zhǔn)備階段的候選藥物，預(yù)期未來每年將有1~2個化合物進(jìn)入研發(fā)管線。

未來可期：生產(chǎn)、商業(yè)化已在路上

團隊陣容、研發(fā)管線是創(chuàng)新藥初創(chuàng)企業(yè)最重要的兩個基本面，諾誠健華已經(jīng)取得顯著的成果。而隨著第一個產(chǎn)品走向市場，生產(chǎn)、商業(yè)化能力成為企業(yè)新的競爭因素。同時，隨著研發(fā)管線產(chǎn)品陸續(xù)進(jìn)入臨床試驗階段，對企業(yè)的現(xiàn)金流提出了更高的要求。

作為尚未盈利的創(chuàng)新藥企業(yè)，諾誠健華在過去的幾年時間并沒有明顯的資金壓力。招股書數(shù)據(jù)顯示，截至2019第三季度，諾誠健華賬面上有接近24億元的流動資產(chǎn)，再加上港交所IPO的募資金額，為未來的生產(chǎn)、商業(yè)化及臨床開發(fā)留下了足夠的動力和底氣。在生產(chǎn)和商業(yè)化層面，諾誠健華也已經(jīng)做好布局。

生產(chǎn)方面，諾誠健華正在廣州建造一個占地5萬平方米的生產(chǎn)設(shè)施用于商業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，年產(chǎn)能為十億粒藥片，預(yù)計施工將于2020年第四季度完成；商業(yè)化層面，為支持奧布替尼的首發(fā)上市，諾誠健華正在進(jìn)行商業(yè)化團隊的組建。

值得一提的是，BD大中華區(qū)總經(jīng)理及前諾華制藥中國首席執(zhí)行官兼總裁鄧建民作為諾誠健華的顧問，為后者的商業(yè)化工作提出建議。創(chuàng)業(yè)4年半，完成公司IPO上市，核心產(chǎn)品進(jìn)入商業(yè)化沖刺，諾誠健華用很短時間越過了傳統(tǒng)藥企需要很長時間才能完成的階段。這是中國創(chuàng)新藥領(lǐng)域和諾誠健華的雙重跨越。未來已來，以諾誠健華為代表的企業(yè)正在創(chuàng)造屬于中國創(chuàng)新藥的歷史傳奇。